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La vittoria di Alex

Finalmente si torna a casa. Alex, il bimbo affetto da una malattia genetica rara che ha commosso il mondo, può essere dimesso dall’ospedale Bambino Gesù ed è in buone condizioni di salute. Il piccolo paziente affetto da Linfoistiocitosi Emofagocitica (HLH), trasferito a fine novembre al Bambino Gesù di Roma dall’ospedale Great Ormond Street di Londra, e sottoposto il 20 dicembre a trapianto di cellule staminali emopoietiche da genitore, infatti ora sta bene. Le cellule del padre, manipolate e infuse nel bambino di 20 mesi, a distanza di un mese dal trapianto hanno perfettamente attecchito, ripopolando adeguatamente il sistema emopoietico e immunitario del paziente. Nell’arco delle quattro settimane successive al trapianto non si sono registrate complicanze, né sul piano infettivo, né sul piano del rigetto, il problema principale per situazioni di questo tipo. Ancora una volta la medicina dimostra grazie all’impegno costante di medici e ricercatori che le malattie possono essere sconfitte. Questo ne è un esempio importante soprattutto in malattie rare come questa. Ma di preciso cos’è la linfoistiocitosi emofagocitica?

 

La Patologia

La linfoistiocitosi Emofagocitica (HL), conosciuta anche come sindrome da attivazione macrofagica (MAS), è una rara patologia del sistema immunitario, derivante da un disordine delle capacità immunoregolatrici. È una malattia potenzialmente letale da iperinfiammazione grave causata dalla proliferazione incontrollata di linfociti e macrofagi attivati, morfologicamente benigni che secernono elevate quantità di citochine infiammatorie come IL1, IL6 e TNFα.

 Da un punto di vista della classificazione la MAS viene distinta in una forma primaria e una forma secondaria.

  • La forma primaria, cioè la linfoistiocitosi emofagocitica familiare (FHL), è un disordine autosomico recessivo eterogeneo che si riscontra maggiormente con la consanguineità genitoriale.
  • La MAS secondaria o linfoistiocitosi emofagocitica acquisita si verifica dopo una forte attivazione immunologica, come quella che può verificarsi in caso di sepsi, l’immunodeficienza o neoplasie sottostanti.

Le forme secondarie possono essere scatenate da infezioni come CMV, EBV, tubercolosi, HIV, HSV, morbillo, influenza. Anche leucemie (leucemia mieloide cronica), linfomi NK possono dare MAS. Anche le malattie reumatologiche come artrite idiopatica giovanile sistemica, Il morbo di Still dell’adulto, LES, sclerodermia, sindrome di Sjogren e polidermatomiosite.

hl e mas

 

Eziopatogenesi

La linfoistiocitosi emofagocitica familiare (FHL) è caratterizzata dalla sindrome da attivazione macrofagica che insorge di solito dopo un periodo di buona salute, che dura da alcuni mesi dopo la nascita a, meno frequentemente, diversi anni. La sindrome colpisce circa 1 su 50.000 nascite e è di solito scatenata da un’infezione virale. Nella maggior parte dei casi, i primi segni comprendono febbre elevata senza causa apparente, irritabilità, malessere generale, edema e epatosplenomegalia. La sindrome si trasmette come carattere autosomico recessivo. Studi recenti hanno dimostrato che la FHL è geneticamente eterogenea e potrebbe essere causata da almeno 3 geni diversi: uno localizzato sul cromosoma 10q21-22, un secondo sul 9q21-22, mentre l’altro o altri gene/i non sono ancora stati mappati. Al momento non esistono criteri fenotipici per differenziare i diversi gruppi genetici. Il gene localizzato sul 10q21-22 codifica per la perforina, ma le anomalie geniche differiscono da una famiglia all’altra. La perforina è una proteina che è specificatamente espressa nelle cellule citotossiche T e NK, è richiesta per svolgere la loro attività citotossica. Questa proteina infatti viene secreta dalle cellule NK, si inserisce nelle membrane plasmatiche delle cellule bersaglio da distruggere e apre dei pori che permettono ad altre molecole secrete dal linfocita di entrare all’interno della cellula da distruggere. Essendo la funzione della perforina deficitaria, l’azione citotossica non si esplica e il linfocita NK viene attivato eccessivamente nel tentativo di compensare questa mancanza.

La sua azione nella FHL dimostra il suo ruolo primario nella regolazione della risposta immunitaria. È possibile offrire la diagnosi prenatale quando nelle famiglie che appartengono a questo gruppo genetico viene identificata la mutazione. Alle famiglie appartenenti a questo gruppo genetico dopo aver identificato la loro mutazione, è possibile offrire la diagnosi prenatale. Più recentemente sono stati identificati altri geni le cui mutazioni sono responsabili del 33% circa dei casi. Questi sono RAB 27.4, sintaxina e MUNC13-4 che codifica per una proteina citotossica coinvolta nel meccanismo dell’esocitosi di granuli. La diagnosi prenatale è possibile anche per le famiglie che hanno mutazioni a carico di questo gene.

Dal punto di vista immunologico, le cellule NK e i linfociti T citotossici, mostrano un deficit dell’attività citotossica per via di queste mutazioni inattivanti legate alla via della perforina. L’incapacità di portare a termine il killing cellulare comporta una sovra stimolazione del linfocita tramite un meccanismo autocrino (la cellula stimola sé stessa, per cercare di portare a termine il suo scopo ma essendo a valle il problema e legato ad una mutazione inattivante, la cellula entra in un loop di stimolazione che è causa esso stesso della malattia), mediato da ingenti quantità di interferone gamma. L’attivazione dei linfociti è soprattutto del tipo CD8 e è evidenziata dai marcatori della superficie cellulare come HLA di classe II, da un’elevata concentrazione sierica di molecole CD8 e CD25, e dalla significativa secrezione di IFN gamma. I macrofagi, a loro volta attivati da tutto questo interferone gamma rilasciato dai linfociti NK secernono grandi quantità di IL1 e TNF alfa, IL2, IL18, che sembrano responsabili della maggior parte dei segni clinici e biologici e che vanno di nuovo a ri stimolare le cellule NK chiudendo così il cerchio, e in un processo che si ripete in un loop continuo la malattia si auto sostiene scatenando tutti i sintomi clinici che poi portano alla morte il paziente.

patogenesi mas

Manifestazioni cliniche

Dal punto di vista biologico possono comparire pancitopenia associata a citolisi epatica, epatomegalia, splenomegalia e manifestazioni emorragiche, ipertrigliceridemia, fibrinopenia, emodiluizione, alterazioni neurologiche. Inoltre, vari organi sono infiltrati da linfociti e macrofagi attivati che fagocitano globuli rossi. La sindrome nelle sue fasi finali vede un quadro di multi organ failure caratterizzato da ipotensione, insufficienza renale acuta, danni cardiaci e neurologici portando alla morte il paziente La sindrome da attivazione macrofagica è descritta anche nella malattia di Chediak-Higashi, nella malattia di Griscelli (entrambe sono caratterizzate anche da albinismo parziale) e nella malattia linfoproliferativa legata al cromosoma X (XLP).

criteri diagnostici mas

Terapia

L’unica cura per la malattia è il trapianto di midollo osseo allogenico, proprio quello che il piccolo Alex ha ricevuto dal papà, preceduto da un trattamento che associa corticoterapia e immunoglobuline antitimocitiche (ATG) per il controllo dell’attivazione macrofagica. Iniezioni intratecali di metotrexato prevengono o curano le affezioni neuromeningeali. Oltre a questo il piccolo Alex è stato fortunato perché ha potuto ricevere anche un nuovissimo farmaco appena introdotto, l’Emapalumab un anticorpo monoclonale anti IFN gamma.

opzioni secondarie mas

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