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Quando i supereroi Marvel combattono il cancro

– Il gene Thor: “un martello” per aggredire il cancro

In Medicina ogni giorno vengono fatte nuove scoperte, pensare di sapere già tutto è un atto di superbia che va evitato perché abbiamo appena iniziato a conoscere il mondo che ci circonda. Se invece siete molto curiosi e magari siete anche ricercatori potreste imbattervi in una clamorosa scoperta; un po’ com’è successo ad Arul Chinnaiyan, primario della patologia molecolare dell’università del Michigan. La sua equipe infatti qualche settimana fa scavando nella parte più sconosciuta e oscura del braccio destro del Dna, ossia l’Rna, ha scoperto un nuovo gene. In più essendo fanatici dei noti supereroi Marvel hanno pensato bene di chiamare questo nuovo gene THOR, come il dio nordico del fulmine, figlio di Odino padre degli Dei di Asgard e interpretato al cinema dall’ attore Chris Hemsworth. Come il martello posseduto dal Dio vichingo che sparava fulmini per schiacciare i suoi nemici, allo stesso modo dietro la scoperta di questo nuovo gene potrebbe celarsi un vero e proprio martello per schiacciare il cancro.

espressione di THOR
possiamo vedere come il gene THOR sia altamente conservato filogeneticamente

La scoperta è stata pubblicata sulla nota rivista Cell e si pensa che i futuri studi su questo campo possano portare nuove armi nella battaglia contro i tumori.
La spazzatura nel nostro genoma

Il gruppo ha scovato il gene mentre esplorava le migliaia di sequenze di Rna, che all’apparenza potrebbero sembrare inutili in quanto non sono destinate a produrre proteine. Dobbiamo infatti ricordare che di tutto il nostro patrimonio genetico di DNA (acido desossiribonucleico) solo una piccolissima parte viene trascritto in RNA i quali poi vengono tradotti in proteine funzionali le quali servono alla cellula per sopravvivere e svolgere le sue normali funzioni fisiologiche. La restante percentuale di DNA, circa il 98.5% del genoma umano è composto da sequenze non codificanti. Al suo interno, una parte preponderante è costituita da elementi ripetuti (o DNA ripetitivo), privi di funzione, spesso utilizzati dai genetisti per svolgere analisi filogenetiche. La frazione restante è quella che in passato è stata liquidata come DNA spazzatura, in quanto priva di alcuna funzione nota ed impossibile da classificare in alcun modo.

È molto probabile, tuttavia, che tutto questo DNA non codificante abbia un qualche ruolo. Ciò spiegherebbe la sua preponderanza nel genoma. Alcune sequenze non codificanti, infatti, presentano un’altissima conservazione tra numerose specie, alcune filogeneticamente molto lontane. Recenti esperimenti hanno infatti evidenziato che il DNA non codificante potrebbe avere diverse funzioni, molto diverse dalla semplice trascrizione e traduzione.

Proprio in queste sequenze non codificanti è stato scovato il gene THOR, che codifica per una categoria particolare di RNA, ovvero i long non coding RNAs. Categoria di RNA regolatori che non hanno a che fare con i normali processi di trascrizione genica e traduzione che porta alla sintesi proteica.

Gli RNA regolatori

Ebbene se THOR è un RNA regolatore come fa ad essere implicato nello sviluppo del cancro? Ma soprattutto cos’è un RNA regolatore?

Il principio alla base della regolazione è che l’espressione genica sia controllata da un regolatore che interagisce prima della sintesi proteica, con una struttura specifica del DNA o dell’ mRNA (messaggero). Lo stadio dell’espressione genica controllato può essere la trascrizione quando il bersaglio è il DNA o la traduzione quando il bersaglio è l’RNA. Il regolatore può essere una proteina o in questo caso un RNA. “Controllato” significa che il regolatore spegne o accende il bersaglio. L’espressione di molti geni può essere controllata in modo coordinato da un gene regolatore unico, in base al principio che ogni bersaglio contiene una copia della sequenza o della struttura che riconosce il regolatore. La regolazione per mezzo dell’RNA utilizza come principio guida cambiamenti negli appaiamenti di basi che determinano la struttura secondaria. L’appaiamento tra le basi offre un meccanismo efficace perché un RNA controlli l’attività dell’altro. Una delle prime dimostrazioni di quest’effetto è stata fornita da una situazione artificiale in cui geni antisenso venivano introdotti nelle cellule eucariotiche. I geni antisenso sono costruiti invertendo il normale gene rispetto alla sua origine ovvero il promotore (la sequenza che attiva l’espressione reclutando la RNA polimerasi) così che il filamento antisenso sia trascritto in un RNA antisenso non codificante. In questo caso un gene antisenso per l’enzima Timidina chinasi, inibisce la normale espressione della Timidina chinasi. Lo stesso principio non vale solo per la disattivazione di un gene ma anche per la sua attivazione. Un RNA regolatore infatti può appaiarsi ad un nomale mRNA e stabilizzare la struttura del primo aumentando la probabilità che questo venga tradotto in proteina e non degradato.

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-Come agisce THOR

Secondo gli studi dell’ equipe del professor Chinnaiyan THOR sembra essere un lncRNA ultra conservato, che esibisce espressione esclusivamente nei testicoli e una vasta gamma di tumori umani. La sua sovraespressione in più linee cellulari e modelli animali alterano la crescita cellulare o tumorale a sostegno di un ruolo oncogenico. Si è scoperta un’interazione conservata di THOR con IGF2BP1 ed è stato dimostrato che THOR contribuisce all’ attività di stabilizzazione dell’mRNA di IGF2BP1.

IGF2BP1 funziona legandosi al 5 ‘UTR dell’mRNA dell’ IGF2 regolandone positivamente l’espressione. IGF2 (insuline-like growth factor 2) è uno dei tre ormoni proteici che hanno la caratteristica di somigliare strutturalmente all’insulina.

  • Secreto dal fegato e circola nel sangue;
  • Possiede attività insulino-simili, mitogeniche e regolatrici della crescita cellulare.
  • Dipende ampiamente (anche se non totalmente) dalla somatotropina.
  • Si pensa sia il fattore di crescita insulino-simile principale durante la vita fetale, in contrasto a IGF-1 che è presente negli adulti.

IGF2 quindi è un fattore di crescita e in quanto tale è importante nella proliferazione cellulare e nel cancro. THOR stabilizza IGF2BP1 la quale stabilizza IGF2. In conclusione quindi THOR indirettamente aumenta la probabilità di successo di divisione e replicazione cellulare. Una cellula tumorale vive per replicarsi continuamente quindi qualsiasi fattore che migliora la prestazione viene ereditato e conservato dalla selezione naturale in quanto miglior fattore di sopravvivenza. Ecco perché THOR è considerato un gene che ha subito una selezione evolutiva positiva. In particolare, il knockout di THOR ha prodotto difetti di fertilizzazione nello zebra fish e ha anche conferito una resistenza all’insorgenza del melanoma. Allo stesso modo, l’espressione ectopica di THOR umano nello zebrafish ha accelerato l’inizio del melanoma. In conclusione quindi pare ovvio che un futuro approccio terapeutico sarà sviluppare farmaci che inibiscano selettivamente THOR consentendoci di aggiungere un’ altra arma al nostro arsenale per sconfiggere il cancro.

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FONTI:

  • Cell Dec 17 : Oncogenic Role of THOR, a Conserved Cancer/Testis Long Non-coding RNA. Hosono Y1, Niknafs YS2, Prensner JR3, Iyer MK4, Dhanasekaran SM5, Mehra R5, Pitchiaya S1, Tien J1, Escara-Wilke J6, Poliakov A1, Chu SC1, Saleh S1, Sankar K1, Su F1, Guo S7, Qiao Y1, Freier SM7, Bui HH7, Cao X1, Malik R5, Johnson TM8, Beer DG9, Feng FY10, Zhou W11, Chinnaiyan AM12.
  • Il gene X: Benjamin Lewin, Elliot S. Goldstein, Jocelyn E. Krebs, Stephen T. Kilpatrik
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